Autosomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin

Polycystická choroba ledvin (PBI) je onemocnění s tvorbou ledvinových cyst, které způsobuje postupné zvyšování ledvin.

Klinické projevy zahrnují bolest na boku a břiše. Diagnóza je stanovena pomocí CT nebo ultrazvuku. Symptomatická léčba do stadia selhání ledvin.

Důvody

Dědičnost FSD může být autozomálně dominantní nebo recesivní, sporadické případy jsou vzácné. Prevalence autosomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin (ADPBP) je 1/1000 nebo 5% pacientů s terminálním stadiem renálního onemocnění vyžadujících substituční léčbu. Klinické projevy se zřídka vyskytují před dosažením dospělosti, ale je zde úplná penetrace; všichni pacienti nad 80 let mají určité klinické projevy. Naopak autosomálně recesivní PBP je vzácný, jeho prevalence je 1/10000. Často způsobuje selhání ledvin v dětství.

V 86-96% případů je ADPBP způsoben mutacemi v genu PKD1 na chromozomu 16, který kóduje protein polycystinu 1.

Patofyziologie

Polycystin 1 reguluje adhezi a diferenciaci tubulárních epitelových buněk; polycystin 2 může fungovat jako iontový kanál s mutacemi, které způsobují vylučování tekutiny v cystách. Mutace těchto proteinů mohou změnit funkci ledvinové řasinky, která umožňuje buňkám tubulů reagovat na průtok moči. Vedoucí hypotéza naznačuje, že proliferace a diferenciace tubulárních buněk souvisí s rychlostí průtoku moči a ciliární dysfunkce tak může vést k cystické transformaci.

V počátečních stadiích onemocnění jsou tubuly rozšířeny a pomalu naplněny glomerulárním filtrátem. V důsledku toho jsou tubuly odděleny od fungujících nefronů a jsou naplněny tekutinou v důsledku jeho sekrece, spíše než filtrace, za vzniku cyst. V cystách se může objevit krvácení, které způsobuje hematurii. V důsledku neznámých mechanismů se rozvine vaskulární skleróza a intersticiální fibróza.

Extrarenální projevy jsou běžné:

• Většina pacientů má cysty jater.
• Pacienti také často mají cysty pankreatu a střeva, divertikulu tlustého střeva, tříselnou kýlu.
• Poruchy srdečních vad mohou být detekovány echokardiogramem u 25–30% pacientů, jiná onemocnění mohou být spojena s poruchami metabolismu kolagenu a
• Aortální regurgitace způsobená expanzí aortálního kořene v důsledku arteriálních změn ve stěnách cév (včetně aneuryzmatu aorty).
• Existují aneuryzmy koronárních tepen.
• Asi 4% mladých a až 10% starších pacientů má mozkové aneuryzmy. Ruptura aneuryzmatu se vyskytuje v 65-75% případů, obvykle do věku 50 let.

Příznaky a příznaky

Typicky je ARPD zpočátku asymptomatický; u poloviny pacientů zůstává onemocnění asymptomatické a není diagnostikováno. Velký počet pacientů, u kterých se v době projevu projeví klinické příznaky onemocnění, dosáhne věku 20-30 let. Klinický obraz zahrnuje bolest v dolní laterální oblasti, v břiše av dolní části zad způsobenou růstem cyst a symptomů infekce. Pokud se vyskytne záchvat akutní bolesti, je obvykle způsoben krvácením do cysty nebo průchodem kamene; horečka často doprovází akutní pyelonefritidu. Vady srdečního chlopně se vzácně projevují klinickými příznaky, ale někdy způsobují srdeční selhání a vyžadují náhradu ventilu. Cerebrální aneuryzma se nemusí projevovat prasknutím, ale mohou způsobit bolesti hlavy, nevolnost, zvracení a nedostatek kraniálních nervů; tyto klinické projevy poukazují na nutnost urgentního zákroku.

Laboratorní příznaky jsou nespecifické a zahrnují hematurii a arteriální hypertenzi (každý projev se vyskytuje ve 40-50% případů) a proteinurii (ve 20%). Anémie je méně častá než u jiných typů chronického selhání ledvin, zejména proto, že je zachována tvorba erytroproteinu.

Diagnostika

• Ultrazvuk.
• Někdy CT nebo MRI nebo genetický výzkum.

U pacientů s následujícími příznaky může být podezření na diagnózu:

• Rodinná anamnéza onemocnění.
• Typický klinický obraz.
• Náhodně identifikované cysty během vizualizačních technik.

Pacienti by měli být před jmenováním diagnostických postupů poučeni, zejména u asymptomatických pacientů. Mnozí odborníci například nedoporučují screening mladých pacientů s asymptomatickým průběhem, protože v tomto stadiu neexistuje účinná léčba a stanovení diagnózy má potenciální negativní vliv na pojistku a náladu pacienta. Diagnóza je obvykle stanovena zobrazovacími metodami, které demonstrují běžné cystické změny v ledvinách a obraz tkání požívajících můry v důsledku cyst, které vytěsňují funkční tkáň. Tyto změny se vyvíjejí s věkem a vzácně se vyskytují u mladých pacientů. První studie je obvykle prováděna ultrazvukem. Pokud nelze výsledky ultrazvuku uzavřít, CT nebo MRI (obě metody jsou citlivější, zejména při použití kontrastu).

Při analýze moči lze stanovit mírnou proteinurii a mikroskopickou nebo makroskopickou hematurii. Hrubá hematurie může být způsobena vytěsněným kamenem nebo krvácením z roztržené cysty. Pyurie se často vyskytuje bez bakteriální infekce. Zpočátku jsou hladiny močoviny a kreatininu v krvi normální nebo jen mírně zvýšené, zejména v přítomnosti hypertenze. Někdy ve všeobecném krevním testu se zjistila polycytémie.

Pacienti se symptomy mozkové aneuryzmy vyžadují CT nebo MR angiografii s vysokým rozlišením. Nicméně neexistuje shoda o tom, zda by měli být asymptomatičtí pacienti vyšetřováni na mozkové aneuryzma. Racionální přístup zahrnuje screening mezi pacienty s ADPBP a rodinnou anamnézou hemoragické mrtvice a aneuryzmat mozku.

Genetická studie pro stanovení mutací v genu PKD je v současné době prováděna pouze v následujících případech:

• Pacienti s podezřením na PFD a bez známé rodinné anamnézy.
• Pacienti s pochybnými výsledky zobrazovacích metod výzkumu.
• Nejmladší pacienti (například mladší než 30 let, pro které jsou výsledky zobrazovacích metod často sporné).

Předpověď

Ve věku 75 let 50–75% pacientů s ADPBP vyžaduje náhradní léčbu selhání ledvin. Existují následující předpoklady pro rychlejší průběh renálního selhání:

• Mladší věk v době diagnózy.
• Mužský sex.
• Anatomie srpkovitých buněk červených krvinek.
• Genotyp PKD1.
• Významné nebo rychlé zvýšení velikosti ledvin.
• Hrubá hematurie.
• Hypertenze.

ADPBP nezvyšuje riziko rakoviny ledvin, ale pokud pacient s ADPBP vyvíjí rakovinu ledvin, je častěji bilaterální. Rakovina ledvin je vzácně příčinou smrti. Pacienti obvykle umírají na srdeční onemocnění (někdy valvulární), diseminovanou infekci nebo rupturu aneuryzmatu.

Léčba

• Kontrola rizikových faktorů.
• Podpůrné činnosti.

Vyžaduje přísnou kontrolu krevního tlaku, včasnou léčbu UTI. Perkutánní aspirace obsahu cysty pomáhá v boji proti silné bolesti způsobené krvácením nebo kompresí cyst. Nefrektomie se provádí za účelem zmírnění závažných symptomů v důsledku významného zvýšení ledvin (jako je bolest, hematurie) nebo recidivující UTI. ADPBP se v štěpu nevyskytuje. V procesu dialýzy u pacientů s ADPBP je možné udržet vyšší hladinu hemoglobinu.

Autosomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin

Etiologie a výskyt polycystického onemocnění ledvin. Autosomálně dominantní polycystická choroba ledvin (ADPKP) (MIM # 173900) je geneticky různorodé onemocnění. U přibližně 85% pacientů je polycystický typ I způsoben mutacemi v genu PKD1; většina z nich má polycystický typ II v důsledku mutací v genu PKD2. Několik rodin nevykazuje vazby s těmito lokusy, což naznačuje, že existuje alespoň jeden další, ale neidentifikovaný lokus.

Autosomálně dominantní polycystická choroba ledvin (ADPKP) - jedna z nejčastějších genetických onemocnění, má ve všech sledovaných etnických skupinách prevalenci 1 z 300 až 1 z 1000. V USA představuje onemocnění 8–10% terminálního selhání ledvin.

Patogeneze autosomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin (ADPKP) t

Gen PKD1 kóduje polycystin-1, protein podobný transmembránovému receptoru neznámé funkce. Gen PKD2 kóduje polycystin-2, membránový protein, který je homologní se sodnými a vápenatými a1 kanály. Polycystin-1 a polycystin-2 interagují jako součást heteromerního komplexu.

Tvorba cyst u autosomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin (ADPKP), jak se ukázalo, odpovídá „dvojtaktnímu“ mechanismu pozorovanému u mutací nádorových supresorových genů a novotvarů; tj. obě alely genu PKD1 nebo PKD2 musí ztratit svou funkci za vzniku cyst. Mechanismus funkčního důvodu tvorby cysty se ztrátou funkcí polycystinů není zcela definován, ale zahrnuje nesprávné umístění proteinů na buněčném povrchu, obvykle omezené na bazolaterální nebo epiteliální povrch tvořících tubulárních ledvinových buněk.

Fenotyp a vývoj autozomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin (ADPKP) t

Autosomálně dominantní polycystická choroba ledvin (ADPKP) může být detekována v každém věku, ale symptomy nebo příznaky se častěji objevují ve třetím až čtvrtém desetiletí života. U pacientů se vyvíjí infekce močových cest, hematurie, urodynamické poruchy (sraženiny nebo ledvinové kameny), nokturie, krvácení v cystách nebo stížnosti na bolest v boku způsobené zvýšením velikosti dilatačních ledvin. Arteriální hypertenze se vyskytuje u 20-30% dětí au téměř 75% dospělých s autosomálně dominantním polycystickým onemocněním ledvin. Hypertenze je sekundárním účinkem intrarenální ischémie a aktivace systému renin-angiotensin. Téměř polovina pacientů ve věku 60 let má renální selhání. Hypertenze, opakované infekce močových cest, mužské pohlaví a věk nástupu klinických projevů jsou nejdůležitějšími faktory, které svědčí o časném vývoji selhání ledvin. Přibližně 43% pacientů s nástupem onemocnění zemře krátce po narození z renálního selhání během prvního roku života; v jiných, ve věku 30 let, se tvoří terminální selhání ledvin, hypertenze nebo obojí.

Autosomálně dominantní polycystická choroba ledvin (ADPKP) demonstruje jak variabilitu mezi pohlavími, tak intrafamily ve věku nástupu a závažnosti. Část inter-familiální variability je sekundární k heterogenitě lokusu, protože pacienti s polycystickým onemocněním typu II mají mírnější projevy onemocnění než pacienti s onemocněním typu I. Jak se ukázalo, intra-familiární variabilita je způsobena kombinovaným vlivem prostředí a genetického pozadí, protože variabilita je výraznější mezi generacemi než mezi sourozenci.

Kromě ledvinových cyst se u pacientů s autozomálně dominantním polycystickým onemocněním ledvin objevují cysty v játrech, slinivce, vaječnících a slezině, stejně jako intrakraniální aneuryzma, prolaps mitrální chlopně a divertikulární tračník. Jaterní cysty jsou často nalezeny jak v ADPKP-1, tak v ADPKP-2, zatímco pankreatické cysty jsou obvykle pozorovány v ADPKP-1. Intrakraniální sakrální aneuryzmy jsou detekovány u 5-10% pacientů s ADPKP; Riziko vzniku aneuryzmat však není stejné u všech pacientů, protože mají rodinnou akumulaci. Pacienti s autozomálně dominantním polycystickým onemocněním ledvin mají zvýšené riziko insuficience aortální a trikuspidální chlopně a prolaps mitrální chlopně je detekován u 25% pacientů. Diverticula tlustého střeva - nejběžnější extrarenální anomálie; současně, ruptura divertiklu s autosomálně dominantním polycystickým onemocněním ledvin je pravděpodobnější než u divertikuly pozorované v obecné populaci.

Vlastnosti fenotypových projevů autozomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin (ADPKP):
• Věk nástupu: od dětství do dospělosti.
• Progresivní selhání ledvin
• cysty ledvin a jater
• Intrakraniální sakrální aneuryzma
• Prolaps mitrální chlopně
• Velké divertikuly

Léčba autosomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin (ADPKP)

Většinou je autosomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin diagnostikováno v rodinné anamnéze a ultrazvuku ledvin. Detekce renálních cyst pomocí ultrazvuku se zvyšuje s věkem, takže 80-90% pacientů má detekovatelné cysty ve věku 20 let a téměř 100% ve věku 30 let. Pokud je to nezbytné pro prenatální diagnostiku nebo identifikaci příbuzného dárce ledvin, může být diagnóza potvrzena vazebnou analýzou nebo přímou detekcí mutace, nebo v některých rodinách obojím.

Pomoc a léčba pacientů s autosomálně dominantním polycystickým onemocněním ledvin je zaměřena na oddálení vývoje selhání ledvin a na korekci symptomů. Hypertenze a infekce močových cest by měly být důkladně léčeny, aby byla zachována funkce ledvin. Bolest způsobená zvýšením ledvin je snížena odvodněním a zpevněním cyst.

Rizika dědičnosti autozomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin

Přibližně 90% pacientů má autosomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin v rodinné anamnéze; pouze 10% autosomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin je způsobeno novými mutacemi genů PKD1 nebo PKD2. Rodiče s autosomálně dominantním polycystickým onemocněním ledvin mají 50% riziko, že během každého těhotenství budou mít nemocné dítě. Pokud měli rodiče dítě s intrauterinním nástupem onemocnění, riziko dalšího vážně postiženého dítěte je přibližně 25%. Nicméně je nemožné přesně předpovědět závažnost projevů nemoci v důsledku různé expresivity. U rodin, u kterých je známa mutace nebo je možná vazebná analýza, může být riziko opakování změněno analýzou fetální DNA.

Sibs a rodiče pacientů s autosomálně dominantním polycystickým onemocněním ledvin mají také zvýšené riziko onemocnění. Pro vyšetření členů rodiny je doporučená metoda ultrasonografie ledvin.

Příklad autosomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin (ADPKP). PD, 35letý muž s prolapsem mitrální chlopně v anamnéze, vstupuje do místního pohotovostního oddělení s těžkou boční bolestí a hematurií. Před čtyřmi měsíci měl příležitostně bolest v boku. Ultrazvuk ledvin odhalil nefrolitiázu a mnohočetné cysty ledvin charakteristické pro polycystické onemocnění ledvin. Data jeho klinického vyšetření jsou normální, s výjimkou systolického šelestu, odpovídajícímu prolapsu mitrální chlopně, mírné hypertenzi a mírnému zvýšení koncentrace kreatininu v séru. Jeho otec a sestra zemřeli na průlom intrakraniálních aneuryzmat a jeho syn zemřel v 1 roce polycystického onemocnění ledvin. Po smrti svého syna lékaři navrhli, aby ho a jeho ženu vyšetřili na přítomnost polycystického onemocnění ledvin; rodiče se však rozhodli, že nebudou vyšetřováni kvůli pocitům viny a zármutku způsobeného smrtí svého syna. Pacientka začala léčbu ledvinových kamenů. V průběhu léčby řekl nefrolog pacientovi, že má autosomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin (ADPKP).

Doktor Hepatitida

léčení jater

Autosomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin

Polycystóza ledvin (synonymum: polycystická choroba ledvin, abbr. PPS) je genetické onemocnění, které se projevuje cystickou degenerací renálního parenchymu. Jedna forma polycystické dysplazie ledvin. Onemocnění postihuje nejen ledviny samotné, ale často i jiné orgány (játra).

U lidí existují dvě hlavní formy polycystického onemocnění ledvin, které se liší v typu dědičnosti: autozomálně recesivní polycystické onemocnění ledvin (typické pro děti) a autosomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin (nejčastěji se začíná vyskytovat ve věku 30-50 let).

Autosomálně recesivní polycystické onemocnění ledvin je spojeno s mutací genu PKHD1, který kóduje fibrocystinový protein.

Autosomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin se vyskytuje v lidské populaci s frekvencí 1/400 - 1/1000, což je jedna z nejčastějších genetických onemocnění. Celkový počet pacientů na světě se odhaduje na 10 až 12 milionů lidí. 85% případů autosomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin je způsobeno mutací genu PKD1 lokalizovanou v oblasti 16p13.3 a kódujícím proteinem polycystinu-1 (v tomto případě je průměrný věk vývoje terminálního selhání ledvin 54 let), 15% případů je spojeno s mutací PKD2 v regionu. 4q21 a protein kódující polycystin-2 (průměrný věk vývoje terminálního selhání ledvin je 74 let).

Autosomálně dominantní polycystická choroba ledvin v 90% případů je zděděna od rodičů, zatímco v asi 10% případů je výsledkem spontánních genových mutací.

Kromě toho mohou být cysty v ledvinách vytvořeny při jiných onemocněních, ale v tomto případě je jejich vývoj spojen s mutací jiných genů.

Autosomálně dominantní a autosomálně recesivní polycystická choroba ledvin se vztahuje na ciliopatii, skupinu nemocí charakterizovaných zhoršenou normální funkcí řas na povrchu řady buněk, kterými jsou signály přijímány z extracelulárního prostředí. Proteiny polycystin-1, polycystin-2 a fibrocystin jsou součástí primární řasy na povrchu savčích buněk. V epiteliálních buňkách renálních tubulu se primární řasinka nachází na straně lumenu renálních tubulu a předpokládá se, že to zajišťuje jejich smyslovou funkci - citlivost na tok moči. V důsledku nesprávného vnímání signálů v důsledku zhoršené práce primární řasinky v buňkách renálního epitelu se cyklický adenosinový monofosfát akumuluje, což snižuje jeho úroveň, která je řízena řadou experimentálních metod léčby polycystického onemocnění ledvin.

Na makro úrovni je polycystóza charakterizována přítomností mnoha cyst (tedy názvu: poly- + cyst + -oz) v obou ledvinách. Cysty se tvoří v důsledku zvýšené proliferace a diferenciace epitelu nefronových tubulů. Výsledkem je, že namísto normálních renálních tubulů se tvoří vesikuly naplněné tekutinou - cysty, což vede k významnému zvýšení objemu ledvin (hmotnost ledvin pacienta může dosáhnout 35 kg). Cysty v ledvinách pacienta vznikají fokálně, ne více než 2-5% nefronů, ale v důsledku zvýšení objemu cyst dochází ke kompresi sousedních zdravých nefronů a ledvina postupně ztrácí svou filtrační funkci.

Kromě toho, protože primární řasy se nacházejí v buňkách jiných orgánů, polycystická ledvina také často vyvíjí cysty v játrech, slinivce a mozkových cévách.

Je třeba poznamenat, že průběh polycystického onemocnění ledvin závisí nejen na defektním genu, ale také na mnoha dalších faktorech (zejména dobrá kontrola krevního tlaku a včasná léčba souběžné pyelonefritidy může zpomalit progresi chronického selhání ledvin). Úloha krevního tlaku a dalších faktorů v progresi polycystického onemocnění ledvin by měla odhalit probíhající studii HALT PKD.

V současné době se v klinické praxi nepodařilo prokázat účinnost a bezpečnost žádného ze stávajících léčiv pro korekci primárních mechanismů vývoje polycystického onemocnění ledvin. Léčba se skládá ze symptomatické terapie zaměřené na normalizaci krevního tlaku, léčby souběžné pyelonefritidy, renoprotektivní terapie ke zpomalení rozvoje chronického selhání ledvin.

S rozvojem terminálního chronického selhání ledvin pacient potřebuje náhradní renální terapii - hemodialýzu, peritoneální dialýzu, transplantaci ledvin.

Kompetentní strava a příjem tekutin může významně snížit rychlost progrese polycystických a příbuzných onemocnění (včetně selhání ledvin, hypertenze atd.). Dietní doporučení jsou zaměřena především na udržení nízkého krevního tlaku.

Pacienti s polycystickým onemocněním by měli dodržovat následující nutriční omezení:

1. Omezit příjem sodných solí (především stolní soli, která přispívá k vysokému krevnímu tlaku a vytváří další stres na ledviny).

2. Snížení dietní spotřeby tuků (cholesterolu) a proteinových potravin.

3. Vyloučení z potravy obsahujících kofein (káva, čaj, čokoláda atd.), Což výrazně urychluje růst cyst.

4. Je nutný dostatečný příjem tekutin.

Kromě těchto opatření odborníci doporučují přestat kouřit, hormonální léky, léky, které mají toxický účinek na ledviny. Je nutné udržovat nízkou hladinu krevního tlaku (v důsledku blokády systému renín - angiotensin - aldosteron): zpravidla do 130/90 se v některých případech doporučuje nejméně 120/80.

Ačkoliv na klinice není testována žádná účinná léčba, na celém světě se aktivně vyhledávají léky zaměřené na zpomalení růstu cyst a inhibici vývoje renálního selhání specifického pro polycystické cysty.

V klinických studiích s účastí lidí se aktivně studují léky, jejichž působení je spojeno se snížením akumulace cyklického adenosinmonofosfátu (analogy somatostatinu, antagonisty receptorů V2 vazopresinu, inhibitory mTOR).

Existuje také řada léků, které byly zkoumány pouze u laboratorních zvířat. Zejména O. Yu. Beskrovna na laboratorních myších bylo prokázáno, že blokuje rozvoj PBP inhibicí cyklin-dependentních kináz (to znamená zastavení proliferace epitelu cysty), stejně jako inhibici syntézy glykosylceramidu.

Polycystická choroba ledvin je dědičná patologie vedoucí k tvorbě cyst ledvin a postupnému zvyšování hladiny ledvin a někdy postupující k selhání ledvin. Téměř všechny formy onemocnění jsou způsobeny rodinnými genetickými mutacemi. Mezi příznaky polycystického onemocnění ledvin patří bolest břicha a boků, hematurie a arteriální hypertenze. Diagnostika onemocnění polycystických ledvin - CT nebo ultrazvuk. Léčba symptomatických polycystických onemocnění ledvin, před rozvojem selhání ledvin, dialýzou nebo transplantací.

Polycystické onemocnění ledvin je dědičné autosomálně dominantním nebo recesivním způsobem; sporadické onemocnění se vyskytuje vzácně. Autosomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin se vyskytuje u 1 osoby na 1000 obyvatel a představuje 5-10% všech případů selhání ledvin v konečném stádiu vyžadujících substituční léčbu. Klinika se zřídka projevuje až do dospělosti, ale penetrace je kompletní, všichni pacienti nad 80 let mají určité symptomy. Autosomálně recesivní polycystické onemocnění je vzácné, ale často způsobuje selhání ledvin v dětství.

V 86-96% případů je ADPKB způsobena mutacemi genu polycystického onemocnění ledvin 1 v chromozomu 16, který kóduje syntézu polycystin 1 proteinu. spojené s žádným z těchto lokusů. Polycystin 1 může regulovat adhezi a diferenciaci tubulárních epitelových buněk; polycystin 2 může působit jako iontový kanál, přičemž mutace způsobují sekreci do lumenu cysty. Mutace těchto genů mohou narušit funkci renální řasinky, což umožňuje buňkám tubulárního epitelu vnímat rychlost průtoku moči. Hlavní hypotéza zahrnuje spojení proliferace a diferenciace tubulárních epiteliálních buněk s průtokem moči, což má za následek dysfunkci renální řasinky, která může vést k tvorbě cyst.

V raných stadiích se tubuly rozšiřují a postupně doplňují glomerulárním filtrátem. Nakonec se tubuly oddělují od fungujícího nefronu a jsou naplněny tajemstvím epitelu, spíše než filtrátu, za vzniku cysty. Pokud se krvácení objeví v cystě, může se vyvinout bolest a zánět; Existuje také vysoké riziko akutní pyelonefritidy a tvorby kamene. Vaskulární skleróza a intersticiální skleróza se vyvíjí neznámými mechanismy a obvykle postihují méně než 10% tubulů, přestože u pacientů ve věku 60 let a starších se renální selhání vyvíjí ve 35-45% případů.

Extrarenální projevy jsou běžné. Asi třetina všech pacientů má cysty jater, které obvykle nezhoršují funkci jater, ale mohou způsobit bolest v pravém hypochondriu při zvětšení nebo infikování. Pacienti mají také vysokou pravděpodobnost cyst pankreatu nebo tenkého střeva, divertikulu tlustého střeva a kýlu přední stěny břicha.

Patologii srdečního chlopňového aparátu lze detekovat echokardiografií u 25-30% pacientů. Nedostatek aortální chlopně se vyvíjí v důsledku expanze aortálního kořene na pozadí změn v jeho stěnách; další patologie chřipky může být způsobena zhoršenými vlastnostmi kolagenu. Může se také objevit aneuryzma koronárních tepen.

Asi 4% mladých pacientů a až 10% dospělých má aneuryzma mozkové tepny. Ruptura anestezie se vyskytuje u 65-75% pacientů, obvykle do 50 let; Mezi rizikové faktory patří aneurysma v anamnéze nebo jejich ruptura, velká velikost aneuryzmatu a nedostatečně kontrolovaná hypertenze.

ADPKB v raných stadiích obvykle nemá žádné příznaky. Polovina pacientů zůstává po celý život asymptomatická, nikdy se u nich nevyvine selhání ledvin a PCB není diagnostikována. Většina pacientů, u kterých se projeví symptomy, má klinické projevy do konce třetí dekády života. Symptomy zahrnují bolest lokalizovanou nízko v boku, zádech a břiše v důsledku zvýšení cyst a symptomů infekce. Zvětšené ledviny jsou obvykle dobře palpovány. Akutní bolesti, pokud se vyvíjejí, jsou obvykle způsobeny krvácením do cysty nebo migrací kamene; horečka se objeví, když je připojena pyelonefritida. Jaterní cysty mohou být doprovázeny bolestí v pravé hypochondriu. Patologie ventilu je zřídka doprovázena symptomy, ale někdy vyžaduje chirurgickou korekci. Symptomy nekomplikované intracerebrální aneuryzma zahrnují bolesti hlavy, nevolnost, zvracení a příznaky léze lebečních nervů, které vyžadují urgentní chirurgický zákrok.

Symptomy onemocnění jsou nespecifické, zahrnují hematurii, hypertenzi a proteinurii. Anémie je méně výrazná než u jiných typů chronického selhání ledvin, pravděpodobně v důsledku konzervované produkce erytropoetinu. V pozdním stádiu může být onemocnění ledvin podstatně zvětšeno a hmatatelné, což způsobuje pocit tlaku v horní části břicha a na boku.

Diagnóza je založena na anamnéze onemocnění, rodinné anamnéze, fyzickém vyšetření a dalších zobrazovacích metodách. Zvolené metody ultrazvuku nebo CT, které vykazují výrazné cystické změny v parenchymu ledvin a "otrhaný" vzhled v důsledku mnohočetných cyst, které vytěsňují funkční parenchym. Analýza moči odhalila mírnou proteinurii a mikro- nebo hrubou hematurii. Těžká hematurie může být způsobena průchodem kamene nebo fornickým krvácením v důsledku ruptury cysty. Piurie je často detekována i bez bakteriální infekce. Zpočátku jsou koncentrace močoviny a kreatininu normální nebo jen mírně zvýšené, ale pomalu se zvyšují, zejména pokud je přítomna arteriální hypertenze. Někdy může kompletní krevní obraz odhalit polycytemii.

Pacienti se symptomy intracerebrální aneurysma potřebují CT nebo MRI angiografii s vysokým rozlišením. Neexistuje však obecná shoda o nutnosti screeningu asymptomatických pacientů pro intracerebrální aneuryzma, v jakém věku a jak často. Racionální přístup je k dispozici u screeningu pacientů s ADPKB a rodinnou anamnézou intracerebrálního hematomu nebo aneuryzmatu.

Genetická analýza mutací souvisejících s PCB se v současné době používá u pacientů s PCB a bez rodinné historie. Genetické poradenství je doporučeno pro příbuzné prvního stupně pacientů s ADPKB.

Za 75 let potřebuje 50-75% pacientů s ADPKB náhradní léčbu. Faktory rychlejšího progrese onemocnění k selhání ledvin jsou rané stádium manifestace onemocnění, mužské pohlaví, negroidní rasa, genotyp 1 PKB, významný progresivní nárůst objemu ledvin, výrazná hematurie, rychlý nárůst velikosti ledvin, hypertenze, cysty jater a UTI. ADPKB nezvyšuje riziko vzniku rakoviny ledvin, ale pokud má pacient s ADPKK rakovinu ledvin, pak má nádor tendenci poškodit obě ledviny. Bez dialýzy nebo transplantace pacienti obvykle umírají na uremii nebo komplikace arteriální hypertenze; asi 10% zemře na intracerebrální krvácení / hematom z aneuryzmatu roztržené mozkové tepny. Pacienti léčení hemodialýzou a pacienti po transplantaci obvykle umírají na valvulární kardiomyopatii, diseminovanou infekci nebo rupturu intracerebrálního aneuryzmatu.

Je nutná přísná kontrola krevního tlaku, příjem bílkovin s jídlem by měl být omezen na 0,6-0,7 g / kg denně. UTI by měla být léčena bez prodlení. Perkutánní aspirace obsahu cysty může pomoci kontrolovat výraznou bolest způsobenou krvácením nebo kompresí, ale významně neovlivňuje dlouhodobou prognózu. Nefrektomie je možná v přítomnosti výrazných symptomů v důsledku významného zvýšení ledvin a stále se opakujících UTI. Hemodialýza, peritoneální dialýza nebo transplantace ledvin jsou nezbytné u pacientů s chronickým selháním ledvin při léčbě polycystického onemocnění ledvin. ADPKB se nevyskytuje u renálních štěpů. U dialýzy mají pacienti s ADPKB vyšší koncentraci hemoglobinu než jiné skupiny pacientů s renálním selháním.

JOURNAL IN MAGAZINE

Pediatrické nefrologické otázky

© SSSarutyunyan, N.D. Savenkova, V.I. Larionová, 2010 UDC 616.61-006.2

Ss Harutyunyan1, N.D. Savenkova1, V.I. Larionov2

AUTOSOMANO DOMINANTNÍ POLYKISTOSA DĚTÍ U DOSPĚLÝCH A DĚTÍ

S.S. Arutyunyan, N.D. Savenkova, V.I. Larionová

AUTOSOMAL DOMINANT POLYCYSTIC KIDNEY CHOROBY DĚTÍ A DOSPĚLÝCH

1Oddělení fakultní pediatrie, Laboratoř molekulární diagnostiky s rozšířenou skupinou o ekogenetice Výzkumného centra Petrohradské státní pediatrické lékařské akademie, Rusko

Tento přehled je zobecněním moderních myšlenek o genetice, vývojových mechanismech, klinice a diagnóze autosomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin (ADPD). Jsou prezentovány kvantitativní a kvalitativní charakteristiky mutací v genech zodpovědných za vývoj onemocnění, nejnovější kritéria pro ultrazvukové diagnostiky ADPP, léčiva pro patogenetickou terapii ADPP, která prochází fází III kontrolovaných klinických studií.

Klíčová slova: autosomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin, polycystin 1, polycystin 2. ABSTRAKT

Toto je přehled autosomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin (ADPKD). Přijetí akutních respiračních onemocnění a preventivních poruch.

Klíčová slova: autosomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin, polycystin 1, polycystin 2.

Cílem tohoto přehledu je shrnout informace dostupné v literatuře o klinických a genetických vlastnostech autozomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin.

Polycystická choroba ledvin (onemocnění polycystických ledvin) zahrnuje všechny případy tvorby více cyst v parenchymu obou ledvin. Podle typu dědičnosti se rozlišují autozomálně dominantní polycystická onemocnění ledvin (ADPP-OMIM 601313 a 613095) a autosomálně recesivní polycystická choroba ledvin (ARPP-OMIM 263200). ADPP je jednou z nejčastějších vrozených onemocnění ledvin, charakterizovaných věkem závislým vývojem více cyst v obou ledvinách, což vede k nefromegalii a selhání ledvin. Frekvence výskytu se pohybuje od 1: 400-1: 1000 živě narozených dětí, což je přibližně 12,5 milionu pacientů na celém světě.

Genetika ADPP. ADP je geneticky heterogenní, v 85% případů je způsobena mutací genu PKD1 (MIM 601313), v 15% genu PKD2 (MIM 601313).

Savenkova N.D. St. Petersburg, st. Litovskaya, 2, katedra fakultní pediatrie, Petrohradská státní pediatrická lékařská akademie; E-mail: [email protected]

173910). Také se předpokládalo, že existuje třetí gen ADPP, ale podle nedávných studií je to nepravděpodobné. Případy trans-heterozygotní dědičnosti byly popsány s mutacemi v obou genech, které jsou těžší, a přesto pacienti dosáhnou dospělosti, ale homozygotní mutace, jak PKD1, tak PKD2, nejsou kompatibilní se životem.

PKD1 - poměrně velký (52 Kb) gen skládající se ze 46 exonů, délka kódovaného transkriptu

14 Kb, umístění - 16p13,3. Je známo, že tři čtvrtiny 5 'konce genu (exony 133) se opakují přibližně šestkrát na stejném chromozomu 16, ve formě vysoce homologního (s identitou

95%) pseudogenů, což komplikuje genetické testování PKD1. PKD2 (

68 Kb) gen je umístěn na chromozomu 4 (4q21-q23). Skládá se z 15 exonů, nemá vysoce homologní pseudogeny, délka kódovaného transkriptu je 5,4 Kb.

Produkty genů PKD1 a PKD2 jsou proteiny polycystinu 1 (PC1) a polycystinu 2 (PC2). PC1 a PC2 jsou členy iontových kanálů TRP (transient receptor potenciál), proto se také nazývají TRPP1.

(Potenciální polycysticl přechodného receptoru) a TRPP2 (potenciál přechodného receptoru Polycystic2). PC2 je typičtějším zástupcem této rodiny iontových kanálů a PC1 je vzdálený homolog TRP. Membránový glykoprotein PC1, který se skládá ze 4303 aminokyselin (AK), má strukturu receptoru nebo adhezivní molekuly a obsahuje: extracelulární NHj-terminální doménu (

3074 AK), cytoplazmatická COOH-terminální doména (

197AK) a 11 transmembránových domén (1032AK). V C-terminální doméně je bispirální oblast, pomocí které interaguje s C-koncovou oblastí PC2. Předpokládá se, že PC1 a PC2 jsou signálním komplexem receptoru a iontového kanálu. PC1 je přítomen v ledvinách, mozku, srdci, kostech, svalech a průduškách. Zdá se, že jeho exprese v ledvinách je závislá na věku, s maximální koncentrací v pozdním fetálním a časném neonatálním období; po narození je exprese PC1 ostře snížena. Hlavní syntéza v ledvinách PC1 se vyskytuje v epitelu distálních tubulů a ve sběrném systému. Je třeba poznamenat, že cysty s ADP se ve většině případů vyvíjejí ze sběrného systému. V podstatě se PC1 nachází na laterálních membránách buněk - v místech mezibuněčných spojení, v primárních klcích a v desmosomech.

PC2 (968AK) je neselektivní kationtový kanál propustný pro Ca2 +. Skládá se z cytoplazmatických N- a C-koncových oblastí a 6 transmembránových segmentů. Mezi pátým a šestým segmentem je odhadovaná mezera pro průchod iontů. PC2 je přítomen v ledvinách, srdci, vaječnících, varlatech, vaskulárním hladkém svalstvu a tenkém střevě. V ledvinách je detekován ve všech částech nefronu, s výjimkou tenké části smyčky Henle a glomerulu, výraznější v distálních částech. V podstatě je PC2 lokalizován v primárních klcích ledvinové tkáně, v membráně endoplazmatického retikula. Na rozdíl od PC1 je exprese PC2 v průběhu života relativně stabilní.

Je pozoruhodné, že když se ADPs vyvinou fokální cysty, do tohoto procesu se zapojí pouze 5% nefronů. Pro vysvětlení této skutečnosti je navržena hypotéza „dvojího poškození“ (hypotéza „dvou hitů“). Podle této hypotézy je „první lézí“ generativní mutace v jedné ze dvou kopií (alel) PKD1 nebo PKD2. Nestačí, aby se tato buňka stala cystickou, protože druhá alela funguje normálně. Vzniká cysta

když se v této buňce vyskytne somatická mutace druhé „normální“ alely, „druhé léze“. To je potvrzeno objevem somatických mutací v genech PKD1 a PKD2 v ledvinových a jaterních tkáních pacientů s ADP. Tento jev se také nazývá „ztráta heterozygozity“ (ztráta heterozygotnosti-LOH). Je prokázáno, že s takovým mechanismem vývoje cyst není nutně úplná absence polycystinového proteinu. Byl popsán vývoj cyst s nízkou i nadměrnou expresí polycystinů. V poslední době se objevilo mnoho dat, která nám neumožňují vysvětlit ohniskový vývoj cyst pouze „dvěma hito-mechanismy. Možná existuje další spouštěcí faktor. Předpokládá se, že to může být vysoký proliferační potenciál jednotlivých částí ledvin v různých obdobích vývoje.

Genový účinek na fenotyp ADP.

ADP1 (mutace v genu PKD1) je závažnější než ADPP2 (mutace v genu PKD2). Všechny publikace o případech ADP s časným nástupem, u kterých je známý kauzativní gen, jsou spojeny s PKD1. Prevalence hypertenze je 4krát vyšší u populace s ADP1, infekce močových cest a hematurie se také vyskytují častěji u tohoto typu. Pacienti s ADPP1 dosáhnou terminálního renálního selhání o 20 let dříve - ve věku 53 let při ADPP1 a 69,1 let - při ADP2 (oba jsou významně odlišné od populace - 78 let). Kvůli tomuto rozdílu se podíl ADP2 v průběhu let zvyšuje: 39,1% pacientů, kteří dosáhli terminálního stadia CKD po 63 letech, má mutaci PKD2. Podle M. Baruah et al. (2009) podle závažnosti onemocnění je možné předpovědět, který gen se podílí na vývoji onemocnění: pokud je v rodině pacient s ADPP, u kterého se rozvinulo terminální selhání ledvin před dosažením věku 55 let, pak je vysoká pravděpodobnost mutace v genu PKD1, pokud po 70 letech pak v genu PKD2. Frekvence intrakraniálních aneuryzmat (HPA) a závažného poškození jater polykistosy je přibližně stejná u ADP1 a ADP2. Je prokázáno, že ve stejném věku s ADPP1 je velikost ledvin mnohem větší než u ADPP 2 a velký objem ledvin je spojen s rychlou progresí onemocnění. Závažnost ADP1 je vysvětlena skutečností, že více cyst se objevuje v dřívějším stadiu vývoje nemoci, a ne proto, že by existující cysty rychle rostly. V důsledku toho proces cystogeneze sestává z fáze vývoje cysty závislé na genech a stadia genového rozšíření cysty. Také odhalil

Podíl různých typů patogenních mutací v genech PKD1 a PKD2 (2007)]

Celkový počet 436 115

Mutační typ Explicitně Pravděpodobně Explicitně Pravděpodobný

patogenní patogenní patogenní patogen

posun rámů 134 - 50 -

nesmysly 110 - 30 -

spojka 32 13 14 3

vypuštění a velká vypuštění 27 20 2 4

vložení 3 2 1 1

substituce 2 93 - 11

velká duplikace 1 - - -

že u ADP2 existují sexuální rozdíly v načasování dosažení terminálního stadia PN: u mužů v průměru 68,1 let, u žen - 76 let au ADP1 nejsou rozdíly. Dosud je známo 836 mutací genu RCE1 a 139 mutací genu RCE2, z nichž 436 a 115 jsou patogeny (tabulka 1).

Kvantitativní distribuce mutací po délce genů je nerovnoměrná - většina mutací byla zaznamenána v exonech 5, 15, 44, 45 a 46 v RCE1 a v exonech 1 a 6 v RCE2 (tabulky 2 a 3).

Je známo, že závažnost onemocnění závisí na poloze mutace v genu RCE1: 5′-lokalizace mutací vede k rozvoji konečného stadia selhání ledvin 3 roky dříve než 3′-lokalizace (53 a 56 let), ale přímo závisí na typu mutace není nainstalován. Je také známo, že pacienti s 5′-terminálními mutacemi jsou náchylnější k intrakraniálním aneuryzmatům (HAV), zejména těm, kteří měli hemoragické mrtvice před dosažením věku 40 let nebo rodinnou anamnézu této patologie.

Modifikační faktory. Pokud je pozorována významná intrafamilní variabilita symptomů onemocnění, je pozorována významná variabilita symptomů onemocnění. Terminální stadium CRF u dětí se může rozvinout o 26,3 let dříve a o 27,2 let později ve srovnání s rodiči. Věk dosažení konečného stadia chronického onemocnění ledvin u sourozenců se značně liší ve srovnání s obdobnými údaji u monozygotních dvojčat, která hovoří ve prospěch genetické příčiny. Případ s dizygotními dvojčaty je popsán, když jeden z nich má časný nástup onemocnění a druhý má typičtější průběh pro ADP. Existuje mnoho studií

vlivy kandidátských genů. Tazon Vega a co-auth. (2007) publikovali výsledky studie, jejímž cílem bylo identifikovat asociaci polymorfismu sedmi kandidátních genů (endotelový oxid dusnatý K083-syntázy, enzym konvertující ACE-angiotensin, růst tumoru faktoru TORP v 1, VBKYAV1 a VBKYAV2 - bradykininových receptorech). 1 a 2, receptor AOBLI je epidermální růstový faktor a RCB2) s věkem CRF koncového stádia u 355 pacientů ze 131 rodin s ADP1. Neexistuje žádná významná asociace progrese onemocnění s žádným z nich.

Úloha negenetických faktorů. Na projevy ADP samozřejmě působí i negenetické faktory. Důkazem toho je například skutečnost, že cystické poškození jater je závažnější u žen, zejména těch, které užívaly hormonální antikoncepci, které nahrazují léčbu estrogenem a které mají v anamnéze mnohočetné těhotenství. Předpokládá se, že u mužů s ADPP je rychlost zvýšení velikosti cysty vyšší než u žen a terminální stadium CRF u ADP2 se vyskytuje dříve u mužů, což ukazuje na roli pohlavních hormonů, které mohou změnit průběh onemocnění. Bylo prokázáno, že kofein může zvýšit produkci cAMP v buňkách tvořících cysty, čímž stimuluje proliferaci a vylučování tekutiny. Kouření je také rizikovým faktorem pro rychlejší progresi poškození ledvin a rozvoj CKD, zejména u mužů.

Patogeneze vývoje cyst. V patogenezi vývoje cyst hraje klíčovou roli:

• zhoršená exprese a funkce EGFR (receptor epidermálního růstového faktoru);

• snížení intracelulárního Ca2 + s odchylkami v intracelulárním cAMP signalizačním systému;

• porušení struktury a / nebo funkce primární řasy;

• změny v interakcích mezi buňkami a buňkami matrix.

Tyto patogenní procesy jsou základem tří základních příčin vývoje a postupné expanze cyst, které jsou:

1) hyperplazie tubulárních buněk;

Kvantitativní a kvalitativní charakteristiky jasně patogenních mutací genu PKD1 lokalizací (2007)]

Plot Celkový počet mutací Počet mutací podle typu Plot Celkový počet mutací Počet mutací podle typu

EX1 6 Frameshift -5 EX 33 2 Nonsense-2

Odstranění -1 EX 34 3 Frameshift-1

EX 2 1 Nonsense -1 Nonsense-2

EX 3 1 Frameshift -1 EX 35 2 Nonsense-2

EX 4 2 Frameshift -1 EX 36 4 Frameshift-3

Nonsense -1 Nonsense-1

EX 5 11 Frameshift -4 EX 37 2 Frameshift-2

Odstranění -1 EX 38 5 Frameshift-3

Nonsense -6 Nonsense-2

EX 6 1 Frameshift -1 EX 39 4 Frameshift-1

EX 7 3 Frameshift -2 Nonsense-1

Nesmysl -1 výmaz-2

EX 8 5 Frameshift -3 EX 40 7 Frameshift-5

Nensense -2 Nonsense-2

EX 10 5 Frameshift -5 EX 41 6 Frameshift-2

EX 11 8 Frameshift -4 Nonsense-4

Nonsense -3 EX 42 5 Frameshift-3

Velká delece (EX11-15) 1 Nensense-2

EX 13 3 Frameshift 2 EX 43 4 Frameshift-1

Nesmysl 1 Nonsense-3

EX 14 2 Nonsense 2 EX 44 11 Frameshift-3

EX 15 72 Frameshift 35 Nonsense-8

Deletion 3 EX 45 18 Frameshift-10

Vložení 1 Nonsense-7

Smrt 30 Smazání-1

Velká delece (EX15; 5 ′ (E4F1) EX 46 13 Frameshift-9

-EX15; EX 15_IVS21) - 3 Nonsense- 3

EX 16 7 Frameshift - 4 Vložení -1

Nesmysl - 3 IVS 1 3 Velká delece (5′-IVS 1; IVS1-

EX 17 5 Frameshift 2 EX18; IVS1-EX5) -3

Nonsense 3 IVS 2 1 Splice-1

EX 18 5 Rámový posun 2 IVS 4 1 Splice-1

Nesmysl 1 IVS 7 1 Splice-1

Vymazání 1 IVS 9 1 Splice-1

Velká delece (EX18-EX21) 1 IVS 10 1 Splice-1

EX 19 4 Frameshift-1 IVS 11 1 Velké vymazání (IVS11-IVS34) -1

Nesmysl -3 IVS 13 2 Splice-2

EX 20 2 Frameshift-2 IVS 14 3 Splice-3

EX 21 5 Frameshift-3 IVS 15 2 Splice-2

Nonsense-1 IVS 16 3 Splice-2

Velká delece (5 ′ (RAB26) - velká delece (IVS16-IVS21) -1

EX21) -1 IVS 17 1 Velká duplikace

EX 22 3 Frameshift-1 (IVS 17-EX18) -1

Nonsense-2 IVS 18 1 Splice-1

EX 23 8 Frameshift -4 IVS 19 1 Splice-1

Nonsense-2 IVS 21 Splice-2

Vložení-1 IVS 23 1 Splice-1

Substituce-1 IVS 24 1 Velká delece (IVS24-IVS30) -1

EX 24 2 Frameshift-1 IVS 26 1 Velká delece (IVS26-IVS38) -1

Nonsense-1 IVS 29 1 Splice-1

EX 25 6 Frameshift-1 IVS 30 1 Velká delece (IVS30- IVS34) -1

Nonsense-3 IVS 32 1 Splice-1

Deléce -2 IVS 34 1 Velká delece (IVS34- IVS46) -1

EX 26 2 Frameshift-2 IVS 35 1 Splice-1

EX 27 2 Frameshift -1 IVS 36 1 Splice-1

Nonsense-1 IVS 37 1 Splice-1

EX 28 5 Frameshift-2 IVS 39 Splice (IVS39; IVS39-EX40) -2

Nonsense-2 IVS 40 1 Splice-1

Substituce (EX28-EX32) -1 IVS 43 1 Splice-1

EX 30 2 Frameshift-2 IVS 44 3 Splice-3

EX 31 1 Nonsense-1 IVS 45 1 Splice-1

EX 32 1 Nonsense-1

Poznámka Zde a v záložce. 3: EX - exon; IVS - intron.

Kvantitativní a kvalitativní charakteristiky jasně patogenních mutací genu PKD2 pomocí. T

Celková částka pozemku

počet mutací podle typu

EX 1 15 Frameshift-9Frameshift

EX 2 5 Frameshift-3

EX 3 4 Frameshift-3

EX 4 9 Frameshift-5

EX 5 6 Frameshift-2

EX 6 11 Frameshift-7

EX 7 3 Frameshift-1

EX 8 2 Frameshift-1

EX 9 3 Frameshift-3

EX 10 4 Frameshift-4

EX 11 7 Frameshift-5

EX 12 3 Frameshift-2

EX 13 8 Frameshift-4

EX 14 3 Frameshift-1

IVS 1 2 Splice-2

IVS 2 2 Splice-2

IVS 4 3 Splice-2

IVS 5 1 Splice-1

IVS 7 1 Splice-1

IVS 8 1 Splice-1

IVS 11 3 Splice-3

IVS 12 1 Splice-1

IVS 14 1 Splice-1

2) převaha vylučovacích procesů v průběhu absorpčního procesu;

3) porušení struktury a / nebo funkce extracelulární matrice tubulů.

Hyperplasie tubulárních buněk s prodloužením části stěny tubuly je nejdůležitějším faktorem ve vývoji a expanzi cyst. EGF (epidermální růstový faktor) a EGFR hrají důležitou roli při stimulaci proliferace tubulárních epitelových buněk. Byla nalezena nadměrná exprese EGFR ve tkáních a velké množství EGF v cystické tekutině. Úloha apoptózy při tvorbě cyst byla prokázána: nerovnováha mezi procesy apoptózy a proliferace má klíčový význam.

Cystická tekutina se skládá z glomerulárních

filtrát pouze v počátečních stadiích ADPP, zatímco cysta je připojena k tubulu. Když cysta dosáhne

0,2 mm v průměru, je izolován z tubuly a další zvýšení velikosti nastává v důsledku transepiteliálního sekrečního mechanismu cAMP zprostředkovaného chlorem. Chloridy pronikají do buňky pomocí bazolátu č. + -K + -C12-kotransportéru a akumulují se v cytoplazmě. Chloridový kanál (transmembránový receptor CFTR-cystická fibróza) na buněčné apikální membráně zajišťuje průchod chloridů do cystové dutiny, pak se sodík hromadí v dutině, což zase zajišťuje tok vody přes aquoporiny. V mnoha studiích in vivo a in vitro byla prokázána úloha kvantitativních a kvalitativních změn v aktivitě NO + -K + -ATPázy ve vývoji a expanzi cyst. Předpokládá se, že u ADPs zvýšení aktivity N + -K + -ATPázy v proximálních tubulech zvýšením sekundárně aktivního transportu (například sekrece organických aniontů) vede k osmoticky indukované akumulaci tekutiny. Existují zprávy, že ve sběrných zkumavkách č. + -K + -ATPáza není umístěna na bazolaterálním povrchu, jako v normálních buňkách, ale apikálně, což může vést ke změně směru transportu Na +, a tedy k vodě a provokaci hromadění tekutiny v dutině cysty. Podle jiných autorů je však polarizace N + -K + -ATPázy sekundární k chronické ischemii. Kvůli expanzi cyst, cévy jsou mačkané a oblasti hypoperfusion objeví se, vést k rozvoji fibrózy.

Třetí důležitou příčinou vývoje a expanze cyst jsou abnormality v extracelulární matrici tubulů. Jsou popsány difuzní ultrastrukturální a biochemické poruchy bazální membrány tubulů. Identifikované specifické defekty v biosyntéze a transportu proteoglykanů, exprese lamininu-a, typu I a IV kolagenu, metaloproteináz v matrici a jejich inhibitorů v tkáni. Porucha interakce buněk s matricí pravděpodobně zvyšuje procesy hyperplazie epitelových buněk a sekreci intracystické tekutiny.

Ukazuje známky zvýšené vaskularizace kolem cyst a průběžný proces cévní neoplazmy. Předpokládá se, že angiogeneze se také podílí na patogenezi zvýšení cyst během ADPP: zajišťuje zvýšení živinových cystových buněk s rostoucí poptávkou, je zodpovědný za zvýšenou permeabilitu krevních cév, což podporuje vylučování tekutiny orálně.

Proliferace a vývoj cyst

Mačkání ledvinových cév

• Endoteliální • Sekrece • Angiogeneze

Transformační dysfunkce • Sekreční faktor

v důsledku růstu růstového faktoru-P

Zvýšení • Zpoždění zvýšení sodíku

systémový • Vývoj fibrózy velikosti cysty

Poškození ledvin a rozvoj arteriální hypertenze

Možná patogeneze hypertenze u ADP (Ecder T., Schrier R.)

cysty. Je prokázáno, že polycystiny jsou lokalizovány ve speciálních strukturách, které vnímají signály z extracelulárního prostředí, jako jsou: primární cilia, komplexy adhezinu. Jejich funkce je velmi důležitá při regulaci intracelulární homeostázy Ca2 + a poruchy v této homeostáze a v signalizačním systému cAMP hrají ústřední roli v patogenezi ADP. V poslední době byla věnována velká pozornost úloze primární řasy. Jsou to tenké, dlouhé, imobilní výčnělky apikální části membrány epiteliálních buněk a nacházejí se ve všech částech nefronu. Normálně v tubulech řasinka vyčnívá do lumenu a vykonává senzorickou funkci. Hlavní roli přitom hraje komplexní PC1-PC2, který vnímá mechanické a chemické podněty a převádí je na proud Ca2 + přes kanál PC2. To zase vede k uvolnění Ca2 + z intracelulárních rezerv. U ADP ztrácejí cystické buňky svůj signální systém, mají depleci rezerv Ca2 + v endoplazmatickém retikulu.

Zde na rozdíl od normálních buněk zde nezpůsobuje reciproční přítok Ca2 +, a proto se také snižuje intracelulární koncentrace Ca2 +. Narušení intracelulární homeostázy Ca2 + vede k akumulaci cAMP, což zase přispívá k rozvoji a růstu cyst v důsledku aktivace buněčné proliferace a stimulace sekrece chloridů a tekutin zprostředkované CFTR. Navzdory skutečnosti, že za normálních podmínek cAMP potlačuje buněčnou proliferaci, s nedostatkem Ca2 +, tento proces zvyšuje. Dále může být buněčná proliferace udržována faktory podobnými EGF přítomnými v cystické tekutině, růstovým faktorem podobným inzulínu-1, detekovaným v cystické tkáni a aktivací mTOR (savčí cíl rapamycinu). Protein mTOR - kin-pro, jehož aktivace vede k buněčné hyperplazii. Bylo prokázáno, že mTOR se podílí na patogenezi ADP.

Klinické projevy ADPP. Známky poškození ledvin v ADPP zahrnují: sníženou koncentraci, snížené vylučování amoniaku a citrátů, nefrolitiázu, arteriální hypertenzi, syndrom bolesti a selhání ledvin. Všechny tyto projevy přímo souvisejí s vývojem a zvýšením velikosti cyst v ledvinách. K poklesu koncentrace dochází u dospělých i dětí. Předpokládá se, že snížená koncentrace a zvýšené hladiny vazopresinu v krvi mohou přispět k rozvoji cyst, rozvoji hypertenze a progresi CKD a také přispět k rozvoji glomerulární hyperfiltrace typické pro děti a mladé lidi. Snížené vylučování amoniaku a citrátů je také charakteristické pro ADPP a spolu s nízkou hodnotou pH moči vede k tvorbě urátových a oxalátových ledvinových kamenů. Detekce kamenů a kalcifikací v parenchymu ledvin a stěnách cyst je však efektivnější s CT skenováním, protože ultrazvuk je ve většině případů vynechává. Rovněž byla zjištěna přímá korelace mezi objemem ledvin a predispozicí.

u pacientů s ADPP. Arteriální hypertenze (AH) je jedním z nejčastějších a časných příznaků ADPP, většinou se vyvíjí před zjištěním snížení glomerulární filtrace (GFR). Hypertenze se vyskytuje u 60% dospělých pacientů s normální funkcí ledvin au 20-30% nemocných dětí. Průměrný věk diagnózy hypertenze je 32 let u mužů, 34 let u žen a 13 let u dětí. Přítomnost hypertenze u rodičů s ADPP výrazně zvyšuje riziko jeho vývoje u dítěte. Na obrázku je znázorněna možná patogeneze vývoje hypertenze v ADPP.

Nekontrolovaná hypertenze je rizikovým faktorem pro rozvoj proteinurie, hematurie, rychlého poklesu funkce ledvin; zvýšená morbidita a mortalita z valvulárních srdečních vad a aneuryzmat; vývoj komplikací pro plod a matku během těhotenství. Bolest je nejčastějším příznakem u dospělých pacientů s ADPP (

60%). U dětí se syndrom bolesti jako jediný klinický příznak vyskytuje ve 24–25% případů. Akutní bolest je spojena s krvácením cysty, výtokem kamenů, infekcí cysty, retroperitoneálním krvácením. Chronická bolest na boku a dolní části zad nemusí mít žádný jiný důvod než cysta.

Renální selhání. Navzdory neustálému růstu cyst zůstává u většiny pacientů GFR v normálním rozmezí až 60 let. V době, kdy GFR začíná klesat, mají ledviny tendenci být významně zvětšeny a deformovány. V průměru se GFR snižuje rychlostí 4,4–5,9 ml / min / rok. Rizikovými faktory pro progresi onemocnění jsou mutace v genu EKE1, mužské pohlaví, vývoj hematurie do 30 let a hypertenze do 35 let, velikost a zejména objem ledvin. Je prokázáno, že celkový objem ledvin a objem cyst exponenciálně roste (exponenciálně) a průměrný nárůst je 5,3% ročně. Nárůst objemu koreluje s poruchou funkce ledvin: čím rychlejší je zvýšení objemu, tím rychlejší je pokles funkce.

Extrarenální projevy Nejčastějším extrarenálním projevem ADPP je polycystické poškození jater, které se také vyskytuje u mutací PKE1 a PKE2. Estrogeny přispívají k rozvoji cyst, stejně jako růstových faktorů a cytokinů vylučovaných do cystické tekutiny. U dětí se cysty v játrech vyvíjejí velmi vzácně, frekvence výskytu se zvyšuje s věkem - ve skupině s pacienty ve věku 15-24 let - 58%, 25-38 let - 85%, 35-46 let -

94%. Cysty v játrech se vyvíjejí v průměru o deset let později než cysty v ledvinách. U žen se polycystické poškození jater vyvíjí v dřívějším věku a je závažnější než u mužů. Jaterní cysty s ADP jsou téměř asymptomatické a nikdy nevedou k selhání jater. Pankreatické cysty se vyskytují asi v 10% případů, jejich průběh je většinou asymptomatický, ve vzácných případech mohou být doprovázeny rekurentní pankreatitidou. Proto by měla být v diagnostice bolesti břicha u pacientů s ADP zvážena pankreatitida. Diverticula v tlustém střevě a dvanáctníku jsou u ADP poměrně běžné. Cysty v semenných váčcích se vyskytují ve 40-60% případů, což někdy vede k neplodnosti. Další příčinou neplodnosti u mužů s ADPP je zhoršená pohyblivost spermií. Vaječníkové cysty nejsou spojeny s ADP. Cysty arachnoidní membrány mozku se vyskytují v asi 8% případů, většinou asymptomatických, ale předpokládá se, že zvyšují riziko vzniku subdurálních hematomů. Bronchiektáza zjištěná CT je častější u pacientů s ADP než u pacientů s jinými chronickými onemocněními ledvin (37 a 13%, p = 0,002). To je způsobeno porušením syntézy proteinu PC1 v motorické řasě epitelu dýchacího traktu. ADP popisuje vývoj nefrotického syndromu s morfologickým obrazem mesangi-proliferativních, membranózně proliferativních, membránové glomerulonefritidy, minimálních změn, fokální glomerulosklerózy, nefropatie IgA. ADP může být také kombinován s neurogenní dysfunkcí močového měchýře, nefropózou, s vezikoureterálním refluxem. Kardiovaskulární léze jsou nejdůležitějšími necystickými projevy ADPP. Patří mezi ně: intrakraniální a koronární aneuryzmy, méně často - expanze aortálního kořene, disekce hrudní aorty a tepen krku a hlavy a patologie srdečního aparátu. Intrakraniální aneuryzmy (ICA) se vyskytují v průměru u 8-10% případů ADPP. Existuje jasná závislost četnosti RFA na rodinné historii. Není prokázáno, v závislosti na věku, pohlaví, přítomnosti hypertenze, zhoršené funkci ledvin. Většina HFA s ADPs je asymptomatická, fokální příznaky, jako je paralýza nervů nebo záchvaty, se vyskytují v důsledku mačkání specifických struktur se zvýšeným aneuryzmatem. Možné jsou také přechodné ischemické epizody způsobené embolií aneuryzmatu nebo kompresí.

jíst blízká plavidla. Valvulární srdeční abnormality jsou často diagnostikovány u pacientů s ADPP, zejména u dospělé populace - prolaps mitrální chlopně (25-26%), mitrální insuficience (30-31%), trikuspidální insuficience (15%), insuficience aortální chlopně (8%), prolaps trikuspitalální chlopně (6%). Studie u dětí ukázala, že u pacientů s ADP je prolaps mitrální chlopně 4krát častější než u zdravých sourozenců (12 a 3%). U pacientů s ADPP se někdy detekuje perikardiální výpotek, který se ve většině případů klinicky neprojevuje a je pacienty dobře snášen. Vzhledem k různorodosti a četnosti lézí kardiovaskulárního systému je indikována echokardiografická studie u pacientů s polycystickou ledvinou, zejména v přítomnosti hluku během auskultizace.

Představuje ADDP u dětí. Spektrum klinických projevů u dětí s ADPP je velmi široké, počínaje prenatální ultrazvukovou diagnózou masivně zvětšených ledvin a oligo / anhydramnionu s možnou perinatální smrtí v důsledku selhání dýchání, končící náhodnými nálezy cyst u dětí, které nemají žádné příznaky. Přibližně 2-5% všech případů ADPP se vyskytuje ve věku 15 let. To je interpretováno jako časný nástup onemocnění. Existuje také definice „velmi raného nástupu“ (VEO-velmi brzký nástup) - když se nemoc objeví před dosažením věku 18 měsíců. Jednotlivé případy morbidity a mortality v peri-, neonatálním období se prakticky neliší od závažných forem ARPP. V případech časného vývoje onemocnění je zvýšené riziko stejného průběhu onemocnění u pacientů sibs, vzhledem k obecnosti modifikujících faktorů v rodině. Rizikovými faktory pro progresi u dětí jsou časné zvýšení velikosti ledvin, velký počet cyst (10 nebo více do 12 let), hypertenze nad 75% (s přihlédnutím k výšce, tělesné hmotnosti, pohlaví). U dětí může být postižení ledvin v patologickém procesu nerovnoměrné a někdy i jednostranné. V ADPP1 jsou cysty detekovány v 60% případů před věkem 5, v 75-85% případů - ve věku 5-18 let. U dětí s 50% pravděpodobností ADPP (přítomnost onemocnění u příbuzných I a / nebo II stupně příbuznosti) má diagnostický význam detekce i jedné cysty v ledvinách nebo rozšířené hyperechoické ledviny. Vzhledem k tomu, že onemocnění je dědičné autozomálně, v případě detekce

Benka cysty neznámé etiologie k objasnění diagnózy, je nutné provést ultrazvuk rodičů. V nepřítomnosti cyst na ultrazvuku od rodičů mladších 30 let by měl být také vyšetřen dědeček. V případech, kdy je možné vyloučit přítomnost ADP u rodičů (jedna cysta nebo nepřítomnost cyst u osob ve věku 40 a více let) a otcovství je nepochybné, je třeba uvažovat o pravděpodobnosti de novo mutace (8-10% všech případů ADPP). V tomto případě je riziko vzniku ADSP u sourozenců minimální. Ukázalo se, že funkce tubulů u dětí trpí mnohem dříve než glomeruly: známky poklesu schopnosti soustředit se projevují dlouho před změnou glomerulární filtrace. Snížení glomerulární filtrace u dětí většinou není charakteristické, s výjimkou vzácných 4–5% případů CRF v konečném stádiu do dospělosti (u dětí s velmi časným nástupem onemocnění). Typičtější je výskyt glomerulární hyperfiltrace, která se může vyvíjet v průměru o 10 let a dosahuje 142 ± 33,2 ml / min / 1,73 m2. AG se vyskytuje u 2030% nemocných dětí v průměru ve věku 13 let. Syndrom bolesti u dětí je méně častý a jako jediný klinický příznak se vyskytuje ve 24–25% případů. Frekvence urinárního syndromu (ve formě proteinurie a / nebo hrubé hematurie) se pohybuje od 10 do 38%, v závislosti na závažnosti poškození ledvin. Cysty v jiných orgánech u dětí nejsou tak běžné jako u dospělých, ale lze je nalézt iv prvním roce života.

Diagnostika ADPP. Diagnostika onemocnění je ve většině případů založena na údajích z analýzy rodokmenu a vizualizace ledvin pomocí ultrazvuku, CT nebo MRI. V případě potřeby použijte molekulární diagnostiku.

Ultrazvukové vyšetření ledvin je nejčastější diagnostickou metodou pro ADP, a to díky vysoké diagnostické přesnosti, bezpečnosti a obecné dostupnosti. Donedávna byla Ravinova diagnostická kritéria široce používána u jedinců s 50% rizikem ADP, ale vzhledem k heterogenitě onemocnění byla citlivost těchto kritérií významně snížena v případech mutace v genu PKD2. V tomto ohledu byly v roce 2009 vyvinuty nové, jednotné kritéria pro ultrazvukovou diagnostiku ADPD u osob s 50% rizikem. V záložce. Jsou prezentována Ravinova kritéria a standardizovaná kritéria pro ultrazvukovou diagnostiku ADPP.

V případech, kdy je nutné vyhodnotit jednotlivce s 50% rizikem, jako potenciální dárci ledvin, je to extrémně

Kritéria pro ultrazvukovou diagnostiku ADPP pro osoby s 50% rizikem

Věk (v letech) Kritéria citlivosti - specifická PCR1 PCROR2

15-29> 2 cysty * 84,8 99,4 99,2 87,7

30-39> 2 cyst v každé ledvině 82,8 100 100 87,5

40-59> 2 cyst v každé ledvině 90 100 100 94,8